研究人員創建新型全腫瘤細胞疫苗平台

近期，來自中國科學院過程工程研究所（以下簡稱過程工程所）和中國科學院大學等單位的研究人員，創建了一種新型全腫瘤細胞疫苗（TCV）平台，依據腫瘤進展情況在接種部位按需實施 近紅外線光照，以此達到最佳的脈衝免疫增效。 相關研究成果線上發表於《自然·通訊》。

什麼是全腫瘤細胞疫苗？ 與其他腫瘤疫苗相比，全腫瘤細胞疫苗在對抗腫瘤時有哪些優點？ 這種疫苗未來的應用情境有哪些？ 8月21日，記者訪問了進行這項研究的專家。

全腫瘤細胞疫苗具有個人化精準治療潛力
長期以來，腫瘤疫苗被認為是一種有前景的腫瘤免疫治療方式，它可以利用人體的免疫系統來對抗腫瘤細胞。 在腫瘤疫苗中，全腫瘤細胞疫苗是一種經典的個人化腫瘤免疫療法。

“具體而言，全腫瘤細胞疫苗是指將整個腫瘤細胞使用物理或化學的方式滅活後得到的腫瘤疫苗。”論文共同第一作者、製程工程所副研究員呂岩霖告訴記者，滅活處理使腫瘤 細胞喪失了固有的致瘤性，但又保留了其免疫原性，因此全腫瘤細胞疫苗具有一整套腫瘤特異性抗原及腫瘤相關抗原，可引起機體產生特異性免疫反應。

接種疫苗後，疫苗的腫瘤抗原會釋放出來，誘導抗原提呈細胞（一類免疫細胞）對其進行識別、攝取和提呈，進而激活機體的免疫系統，對腫瘤細胞進行特異性殺傷，從而抑制 腫瘤生長或清除腫瘤。

在呂岩霖看來，相較於其他腫瘤疫苗，全腫瘤細胞疫苗有三大優點。 “首先，從製備上來講，全腫瘤細胞疫苗的製備過程簡單，成本低廉，原料易獲得；同時，全腫瘤細胞疫苗包含了腫瘤的全部抗原，可避免鑑定腫瘤抗原的複雜程序，且能夠誘導多 價免疫反應，降低了免疫逃脫的可能。”呂岩霖說，更重要的是，全腫瘤細胞疫苗因其包含腫瘤自體抗原，更具個人化精準治療潛力。

然而，一切事物都有兩面性，全腫瘤細胞疫苗也有缺點：其免疫原性弱且引起的免疫反應個體差異大。 因此，亟須透過學科交叉發展新理念和新技術，以實現按需免疫增效。

在中國科學院院士、製程工程所研究員馬光輝和製程工程所研究員魏煒的帶領下，該所的科學研究人員基於腫瘤免疫治療及生物劑型工程的多年研究基礎，與中國科學院大學化學科學學院教授田志遠開展 了光功能材料與仿生劑型工程的交叉合作研究。

解決免疫原性弱、體內免疫反應不可控兩大難題
談起全腫瘤細胞疫苗的製備，論文共同第一作者、中國科學院大學博士研究生孟佳琦向記者詳細介紹了滅活疫苗的製備方式。“疫苗滅活通常有化學滅活、物理滅活等方式，核心思想就是破壞細胞的蛋白質結構，使其失去生物活性。化學滅活透過化學試劑來完成，常用的化學試劑包括甲醛溶液 等；物理滅活透過高溫、紫外線、反覆凍融等物理方法對細胞進行處理。”她說。

孟佳琦解釋，在製備過程中，傳統的全腫瘤細胞疫苗經過滅活以後，細胞結構可能被破壞，存在著抗原洩漏或缺失等問題，進而表現為引起在機體內產生較弱的免疫反應。 在使用過程中，傳統全腫瘤細胞疫苗仍存在激發免疫反應較弱的問題，主要體現在抗原提呈細胞的募集效率低，抗原提呈能力弱，免疫反應不可控。

在這項研究工作中，研究人員為解決上述問題進行了專門設計。 “我們先將具有光熱效應的奈米顆粒負載於腫瘤細胞中，透過近紅外線光照誘導腫瘤細胞產生熱休克蛋白，這種蛋白可以作為內源性免疫佐劑，提升免疫反應的效果。＂論文共同第 一作者、中國科學院大學化學科學學院鮑威爾博士說，“之後，我們又透過凍融的方式對處理好的腫瘤細胞進行滅活，即得到光控型全腫瘤細胞疫苗（LN-TCV），這樣就 可以確保腫瘤相關抗原能夠全部保留。”

在單次接種免疫後，研究團隊在接種部位應用近紅外線雷射照射，就可以產生局部誘發的、溫和的發炎反應。 這個過程能夠促進樹突狀細胞的募集、活化和呈現，然後活化淋巴結中的T細胞，進行後續的腫瘤細胞殺傷。

在此基礎上，為了監測腫瘤生長速率，研究團隊也提出了一個指標－腫瘤生長速率波動（FTGR）。 腫瘤生長速率波動可以透過在接種部位重複的近紅外線雷射照射，為合理地按需增強免疫反應提供標準，使得脈衝增效能夠精準契合腫瘤的發展進程。

光控型全腫瘤細胞疫苗成果仍屬於臨床前研究
呂岩霖表示，這項研究解決了傳統的全腫瘤細胞疫苗免疫原性較弱的問題，也解決了體內免疫反應不可控的問題。

“在光控型全腫瘤細胞疫苗的建構過程中，我們透過光熱奈米顆粒負載、用近紅外線雷射照射腫瘤細胞誘導內源性佐劑的產生。通常內源性佐劑是用轉基因的方式產生 ，而我們的這種方法比病毒介導的轉基因過程更簡單、更省時、更便於操作。”呂岩霖說。

同時，研究團隊使用兩次凍融的辦法來滅活腫瘤細胞，一方面確保了腫瘤相關抗原能夠全部保留並且不洩漏；另一方面，由該方法製備的疫苗能夠確保腫瘤抗原在疫苗注射部位長 時間儲存。

此外，以近紅外光這種簡單且非侵入性的方法來操控免疫應答，是這項研究的一大創新點。

“在單次接種光控型全腫瘤細胞疫苗後，用近紅外線雷射照射接種部位，就可以誘導局部發熱，從而產生局部的輕度發炎環境，這促進了抗原提呈細胞的募集，增加了抗 腫瘤免疫反應的程度，並且隨著對抗腫瘤進程的監測，在必要的時機可再次透過近紅外線光照來進一步激發免疫響應，達到抑製或清除腫瘤的目的。”鮑威爾解釋道。

在呂岩霖看來，這種新的全腫瘤細胞疫苗平台探索了光學操控免疫反應的可行性，在臨床轉化上是具有強大潛力和美好前景的。 “未來，這個平台還有很大的發展空間。腫瘤微環境是非常複雜的，我們可以將疫苗從單一的腫瘤細胞拓展到腫瘤組織的多種混合細胞，這或許可以為免疫系統提供含有 更豐富抗原的抗原庫，為激活更個體化且更強的免疫應答提供可能，進一步改善和提升治療效果。”她說。

未來在臨床轉化過程中，雷射可能會被發光二極體（LED）取代，研究人員可能會設計遠端控制和可穿戴的貼片LED，進一步提高患者的依從性和臨床醫生的可操作性。 呂岩霖說：“我們甚至可以設想，未來接種全腫瘤細胞疫苗的患者在家中就能舒適地接受遠距醫療，並藉助智慧型手機進行治療，從而有效地激活免疫反應和個性化醫療的即時操作。”

值得注意的是，研究人員也強調，這項研究成果仍屬於臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步驗證。